我科學(xué)家突破再生T細胞技術(shù)難題

為治療惡性腫瘤等疾病提供新技術(shù)借鑒

光明日報訊（記者王忠耀、吳春燕）日前，Cell Research專業(yè)學(xué)術(shù)刊物在線發(fā)表了中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院王金勇課題組及合作團隊圍繞T細胞再生長期技術(shù)攻關(guān)取得的重要研究成果。該研究首次鑒定出誘導(dǎo)多能干細胞高效產(chǎn)生T細胞種子細胞(T cell Precursors)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子組合Runx1和Hoxa9，為再生T細胞臨床轉(zhuǎn)化研究提供了新的技術(shù)借鑒。

T細胞是一類抗腫瘤、抗病毒感染的重要免疫細胞。近年來，T細胞免疫療法成為治療惡性腫瘤的新技術(shù)。部分腫瘤患者經(jīng)此法治療后病情得到緩解，生存期延長。然而，這種免疫療法的細胞來源主要取自病人自體的外周血，制備成本高昂，而且難以進行精確基因操作，導(dǎo)致該技術(shù)應(yīng)用普及度受到限制。加之諸多腫瘤患者自身的T細胞常出現(xiàn)功能異?；蛘吆慕撸M一步阻礙了這一療法的廣泛應(yīng)用。因此，科學(xué)家一直在探索開發(fā)廣譜、無限來源的新型來源T細胞用于抗腫瘤等疾病免疫療法。

隨著誘導(dǎo)型多能干細胞技術(shù)的日臻成熟，通過誘導(dǎo)多能干細胞向T細胞譜系定向分化成為獲得無限來源T細胞的理想途徑。科學(xué)家圍繞T細胞再生，進行了長期不懈的研究，但是體外誘導(dǎo)多能干細胞產(chǎn)生的T細胞一直不能滿足移植應(yīng)用的金標準：可植入、能存活、有功能、與受者生理和免疫系統(tǒng)兼容。

中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院王金勇課題組和中國人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心劉兵課題組等國內(nèi)科研團隊長期合作攻關(guān)，成功鑒定出決定T細胞再生的兩個重要轉(zhuǎn)錄因子Runx1和Hoxa9。將控制這兩個基因條件性表達的序列元件導(dǎo)入多能干細胞，可以將其高效定向誘導(dǎo)為“T細胞的種子細胞(T cell Precursors)”，再將這種“T細胞種子細胞”移植到?jīng)]有T細胞的免疫缺陷鼠體內(nèi)，成功再生出完整的T細胞免疫系統(tǒng)，包含包括CD4SP和CD8SP在內(nèi)的多種成熟T細胞亞群，具備豐富的TCR庫多樣性，并且分布到各主要外周淋巴器官和臟器，執(zhí)行免疫監(jiān)視功能。他們進一步對上述導(dǎo)入兩個基因的多能干細胞進行精確基因編輯，使之帶上識別腫瘤相關(guān)抗原的基因編碼序列(TAA-TCR)，進而在體內(nèi)再生出專殺腫瘤的T細胞，該T細胞在小鼠腫瘤模型上表現(xiàn)出殺傷腫瘤的活性，并且可以產(chǎn)生記憶細胞。該研究得到中科院“器官重建與制造”A類先導(dǎo)科技專項等經(jīng)費資助。

這種利用特定轉(zhuǎn)錄因子組合“體外誘導(dǎo)產(chǎn)生T細胞種子，移植后體內(nèi)再生成熟T細胞”的兩步法策略，為T細胞免疫療法提供了一種創(chuàng)新的技術(shù)借鑒，有望部分解決傳統(tǒng)方法體外制備的T細胞活性和記憶性不足問題，對部分疾病和患者提供了一種新的治療思路，有望未來應(yīng)用于多個公共健康領(lǐng)域。如果我國在研的人源化大動物反應(yīng)器模型研發(fā)成功，該技術(shù)有望廣泛應(yīng)用于臨床，具有重大健康意義。例如，在抗病毒感染領(lǐng)域，采用這種技術(shù)思路，可以將艾滋病患者的體細胞重編程為誘導(dǎo)型多能干細胞，然后將病毒易感受體進行編輯，從而產(chǎn)生出可以抵抗艾滋病病毒攻擊的與自體生理和免疫系統(tǒng)兼容的T細胞。理論上，這些再生的T細胞一方面減少了病毒寄生的土壤，另一方面增強了患者的免疫力，從而改善患者的生存和生活質(zhì)量。在抗腫瘤領(lǐng)域，結(jié)合適合我國人群特點的HLA配型的干細胞庫，有望獲得無限來源、可精確基因編輯、廣譜化、成本低廉的新型T細胞制劑，最終造福更多腫瘤患者。

《光明日報》( 2019年11月20日 08版)